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Onglyza® (saxagliptine) répond au principal critère d’évaluation de l’innocuité, en démontrant l’absence de risque accru de décès d’origine cardiovasculaire, de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral dans le cadre de l’essai SAVOR portant sur les résultats cardiovasculaires

Catégories: Diabète | Onglyza | Communication au public | Avis publics

• SAVOR fournit de l’information sur l’innocuité cardiovasculaire d’Onglyza suite aux questions soulevées auparavant à propos de l’innocuité des traitements du diabète de type 2 sur l’appareil cardiovasculaire. • SAVOR est le plus grand essai portant sur les résultats cardiovasculaires visant à étudier une population diversifiée de patients atteints de diabète de type 2 et exposés à un risque élevé d’accidents cardiovasculaires. • Onglyza n’a pas répondu au principal critère d’évaluation de l’efficacité ayant trait à la supériorité sur le placebo. • Dans des analyses supplémentaires, une amélioration de l’équilibre glycémique sur une période de 2 ans a été observée chez les patients traités par Onglyza.

AstraZenecaet Bristol-Myers Squibb Companyont annoncé aujourd’hui les résultats complets de l’essai clinique SAVOR réalisé auprès de 16 492 patients adultes atteints de diabète de type 2 et présentant un risque élevé d’accidents cardiovasculaires. Lors de cette étude, Onglyza® (saxagliptine) a satisfait le principal critère d’innocuité en démontrant qu’il n’augmentait pasle risque de décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel ou d’accident vasculaire cérébral ischémique non mortel lorsqu’il était ajouté au traitement standard actuel d’un patient (avec ou sans l’emploi d’autres traitements antidiabétiques), par comparaison au placebo. Onglyza n’a toutefois pas répondu au principal critère d’efficacité visant à démontrer sa supériorité par rapport au placebo pour le même critère d’évaluation composite. Selon les analyses exploratoires, l’équilibre glycémique s’est amélioré et l’apparition d’une microalbuminurie ou sa progression sont survenues à une fréquence moindre sur une période de 2 ans chez les patients traités par Onglyza1.

 

Le principal critère d’évaluation composite secondaire, regroupant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel, l’accident vasculaire cérébral ischémique non mortel, ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, l’angine instable ou la revascularisation coronarienne, a donné lieu à des résultats comparables entre les deux groupes. Un composant du critère d’évaluation composite secondaire, soit l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, est survenu plus fréquemment dans le groupe sous Onglyza que dans le groupe sous placebo. Les taux de pancréatite étaient faibles et comparables chez les patients ayant reçu Onglyza ou le placebo. Les taux globaux de malignité étaient comparables dans les deux groupes, alors que les taux de cancer du pancréas observés étaient plus faibles dans le groupe sous Onglyza que dans le groupe sous placebo. Un plus grand nombre de patients du groupe recevant Onglyza ont signalé au moins un incident hypoglycémique par comparaison au groupe recevant le placebo. Les résultats de l’essai SAVOR ont été présentés le lundi 2 septembre 2013, lors d’une séance plénière du Congrès 2013 de la Société européenne de cardiologie (ESC) à Amsterdam, aux Pays-Bas, et publiés dans The New England Journal of Medicine2.

 

Des questions ont déjà été soulevées au sujet de l’innocuité de nombreux traitements antidiabétiques, notamment en ce qui concerne leur impact sur le risque de décès d’origine cardiovasculaire, de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral. Dirigé par les organismes de recherche universitaire TIMI Study Group et Hadassah University Medical Center et réalisé dans plus de 700 centres répartis dans le monde entier, SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) était un essai avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo mené auprès de 16 492 patients (dont 981 patients canadiens) afin d’évaluer l’innocuité cardiovasculaire et l’efficacité d’Onglyza(saxagliptine) chez des adultes atteints de diabète de type 2 et présentant un risque de décès d’origine cardiovasculaire, de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral, par comparaison au placebo2.

 

« Aucun autre inhibiteur de la DPP-4 et peu d’agents antihyperglycémiants ont été étudiés de manière aussi complète qu’Onglyza pour résoudre la question relative à l’innocuité cardiovasculaire. Cet essai permet de répondre à d’importantes questions sur l’innocuité cardiovasculaire de ces médicaments largement prescrits. L’Alliance AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb dans le domaine du diabète est fière de prendre part à cet essai mondial de grande envergure comportant un nombre considérable de patients canadiens », a indiqué le Dr Alex Romanovschi, conseiller médical chez AstraZeneca Canada.

 

« L’ampleur de cette étude nous a permis de démontrer notre leadership dans le domaine des soins aux patients atteints de diabète et nous sommes confiants que les résultats seront bien accueillis par les professionnels de la santé qui traitent le diabète. Nous sommes ravis d’avoir été en mesure de consolider le profil d’innocuité d’Onglyza– que ce soit sur le plan cardiovasculaire ou relativement aux questions liées aux événements pancréatiques », a souligné le Dr Awny Farajallah, directeur médical pour le Canada et vice-président, Affaires médicales, chez Bristol-Myers Squibb Canada.

Résultats de l’étude

Lors de cette étude, le principal critère d’évaluation composite, constitué du décès d’origine cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde non mortel et de l’accident vasculaire cérébral ischémique non mortel, a été observé chez 613 patients (7,3 %) du groupe sous Onglyzacomparativement à 609 patients (7,2 %) du groupe sous placebo (risque relatif [RR] : 1,00 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,89, 1,12 ; valeur p de non-infériorité < 0,001 ; valeur p de supériorité = 0,99). Le principal critère d’évaluation secondaire, regroupant le critère principal d’évaluation composite ainsi que l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, l’angine instable ou la revascularisation coronarienne, a été observé chez 1 059 patients (12,8 %) du groupe sous Onglyza comparativement à 1 034 patients (12,4 %) du groupe sous placebo (RR : 1,02 ; IC à 95 % : 0,94, 1,11 ; valeur p = 0,66). Le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, un composant de ce critère d’évaluation composite secondaire, s’est révélé plus élevé dans le groupe sous Onglyza (3,5 %) que dans le groupe sous placebo (2,8 %) (RR : 1,27; IC à 95 % : 1,07, 1,51 ; valeur p = 0,007). Le critère d’évaluation secondaire prédéterminé relatif à la mortalité toutes causes confondues a été observé chez 420 patients (4,9 %) du groupe sous Onglyza comparativement à 378 patients (4,2 %) du groupe sous placebo (RR : 1,11 ; IC à 95 % : 0,96, 1,27 ; valeur p = 0,15)2.

 

Les médecins de l’étude étaient autorisés à prendre activement en charge la glycémie des patients par l’utilisation concomitante d’autres médicaments antidiabétiques et un ajustement posologique approprié. Dans le groupe sous Onglyza, un nombre moins élevé de patients ont nécessité l’ajout d’un nouveau médicament antidiabétique ou une augmentation de la dose des médicaments existants, par rapport au groupe sous placebo (1 938 patients [23,7 %] contre 2 385 patients [29,3 %], respectivement, RR : 0,77 ; IC à 95 % : 0,73, 0,82 ; valeur p < 0,001) ou l’instauration d’une insulinothérapie pendant plus de 3 mois (454 patients [5,5 %] contre 634 patients [7,8 %], respectivement ; RR : 0,70 ; IC à 95 % : 0,62, 0,79 ; valeur p < 0,001)2.Les patients du groupesous Onglyza ont obtenu une baisse plus marquée de leurglycémie par rapport au taux de départ et aux patients du groupe sous placebo. En moyenne, le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) a diminué de 0,5 % en 2 ans de traitement dans le groupe sous Onglyza contre 0,2 % dans le groupe sous placebo (valeur p < 0,001). Un nombre plus élevé de patients du groupe sous Onglyza ont atteint ou maintenu un taux d’HbA1c cible de moins de 7 % comparativement à ceux du groupe sous placebo sur une période de deux ans (40,0 % contre 30,3 % ; valeur p < 0,001)2.

 

Au total, 1 264 patients (15,3 %) du groupe sous Onglyza ont signalé au moins un incident hypoglycémique comparativement à 1 104 (13,4 %) dans le groupe sous placebo (valeur p < 0,001). Ce nombre comprenait les patients ayant eu des incidents majeurs (177 patients [2,1 %] contre 140 patients [1,7 %] ; valeur p = 0,047) et mineurs (1 172 patients [14,2 %] contre 1 028 patients [12,5 %] ; valeur p = 0,002) pour les groupes sous Onglyza et sous placebo, respectivement. L’hospitalisation en raison d’une hypoglycémie s’est avérée rare et était comparable entre les groupes (0,6 % contre 0,5 % ; valeur p = 0,33)2.

 

L’apparition d’une microalbuminurie ou sa progression sont survenues à une fréquence moindre chez les patients du groupe sous Onglyza. Ces derniers étaient plus susceptibles d’afficher un rapport albumine/créatinine amélioré sur une période de 2 ans (372 patients [11,1 %] du groupe sous Onglyza contre 295 patients [9,2 %] du groupe sous placebo), et moins susceptibles de présenter un rapport montrant une aggravation (414 patients [12,4 %] du groupe sous Onglyza contre 457 patients [14,2 %] du groupe sous placebo), par comparaison au placebo1.

 

Plusieurs critères d’évaluation prédéterminés relatifs à l’innocuité des traitements antidiabétiques ont été évalués (pancréatite, cancer, anomalies hépatiques, anomalies rénales, thrombocytopénie, lymphocytopénie, infections, hypersensibilité ou réactions cutanées, fractures osseuses et hypoglycémie)2.

 

Tous les cas de pancréatite suspectés ont été examinés et jugés de façon indépendante par un comité d’experts médicaux externes aux commanditaires et investigateurs. De rares cas de pancréatite ont été signalés et le nombre de patients atteints de pancréatite aiguë ou chronique était le même entre les différents groupes de traitement (24 [0,3 %] dans le groupe sous Onglyza contre 21 [0,3 %] dans le groupe sous placebo ; valeur p = 0,77). Une pancréatite aiguë avérée/possible est survenue chez 22 patients (0,3 %) du groupe sous Onglyza contre 16 patients (0,2 %) du groupe sous placebo (valeur p = 0,42) ; une pancréatite aiguë avérée chez 17 patients (0,2 %) contre 9 patients (0,1 %) (valeur p = 0,17) et une pancréatite chronique chez 2 patients (< 0,1 %) contre 6 patients (0,1 %) (valeur p = 0,18), respectivement. Cinq cas de cancer du pancréas ont été rapportés dans le groupe sous Onglyza et 12 cas dans le groupe sous placebo (valeur p = 0,095). Les anomalies rénales étaient plus fréquentes dans le groupe sous Onglyza que dans le groupe sous placebo (5,8 % contre 5,1 %, respectivement ; valeur p = 0,04). L’incidence des autres critères d’évaluation d’innocuité prédéterminés était comparable entre les deux groupes2.

 

Méthodologie de l’étude

L’étude comprenait 16 492 patients adultes (dont 981 patients canadiens) atteints de diabète de type 2. Après répartition aléatoire, 8 280 patients ont reçu Onglyzaet 8 212 ont reçu le placebo. Les patients recrutés devaient être atteints de diabète de type 2, afficher un taux d’HbA1c au départ de 6,5 % à 12 % 2, recevoir tout traitement antidiabétique, y compris un régime alimentaire, de l’insuline et/ou des agents par voie orale (à l’exclusion des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4) et présenter un risque élevé d’accidents cardiovasculaires établi selon deux catégories :

  • Les patients âgés de 40 ans et plus souffrant d’une maladie cardiovasculaire établie, notamment une cardiopathie ischémique, une maladie vasculaire périphérique ou un accident vasculaire cérébral ischémique;
  • Les hommes âgés de 55 ans et plus et les femmes âgées de 60 ans et plus présentant au moins un des facteurs de risque suivants : dyslipidémie, hypertension ou tabagisme, mais sans être atteints d’une maladie cardiovasculaire établie.

Un autre regroupement de patients était basé sur la fonction rénale et comprenait des patients atteints d’insuffisance rénale normale/légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] > 50 mL/min), modérée (DFGe de 30 à 50 mL/min) ou grave (DFGe ˂ 30 mL/min)3.

L’objectif principal en matière d’innocuité était d’établir que la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pour le rapport de risque estimé comparant l’incidence du critère d’évaluation composite (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral ischémique non mortel) observée dans le groupe sous Onglyzaet celle observée dans le groupe sous placebo était inférieure à 1,3. L’objectif principal en matière d’efficacité était de déterminer, en tant qu’évaluation de supériorité, si le traitement par Onglyza ajouté au traitement de fond actuel entraînait ou non la réduction du critère d’évaluation composite regroupant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel ou l’accident vasculaire cérébral ischémique non mortel chez les patients atteints de diabète de type 2,par comparaison au placebo. Les objectifs d’efficacité secondaires comprenaient une réduction du principal critère d’évaluation composite, ainsi que l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la revascularisation coronarienne ou l’angine instable, de même qu’une baisse de la mortalité toutes causes confondues. Les objectifs d’innocuité secondaires comprenaient l’évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité en examinant l’ensemble des événements indésirables ainsi que ceux présentant un intérêt particulier4.

Les patients ont été répartis de façon aléatoire dans les groupes entre mai 2010 et décembre 2011. La durée médiane du suivi était de 2,1 ans, jusqu’à une durée maximale de 2,9 ans2.

 

À propos d’Onglyza

Onglyzafait partie d’une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4 (inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4).Il est utilisé en association avec la metformine, une sulfonylurée, la metformine et une sulfonylurée, ou l’insuline (avec ou sans metformine), pour améliorer le taux de sucre dans le sang chez les adultes atteints de diabète de type 2 lorsqu’un régime alimentaire, l’exercice et la metformine, une sulfonylurée, la metformine et une sulfonylurée, ou l’insuline (avec ou sans metformine) ne permettent pas d’en assurer une maîtrise adéquate14. L’emploi d’Onglyzaest contre-indiqué en présence d’antécédents de réaction d’hypersensibilité (p. ex., anaphylaxie ou œdème de Quincke) à la saxagliptine ou à tout autre inhibiteur de la DPP-4, et à tout ingrédient entrant dans la composition d’Onglyza. Onglyza est également contre-indiqué chez les patients atteints d’acidocétose diabétique ou de diabète de type 1, ou se trouvant dans un état de coma ou de précoma diabétiques14. Ces maladies doivent être traitées par la prise d’insuline. Il est possible d’obtenir la monographie complète du produit au www.bmscanada.caet auwww.astrazeneca.ca,ou en communiquant avec Bristol-Myers Squibb Canada au1-866-463-6267.

 

À propos du diabète au Canada

Selon les estimations, le diabète a touché plus de 370 millions de personnes dans le monde en 2012. La prévalence du diabète devrait atteindre plus de 550 millions de personnes d’ici 20305. Le diabète de type 2 représente environ 90 à 95 % de tous les cas de diabètes diagnostiqués chez les adultes6. Selon, l’Association canadienne du diabète, plus de 9 millions de Canadiens vivent avec le diabète ou un prédiabète – et environ 90 % de ces personnes souffrent de diabète de type 27. Le diabète de type 2 est une maladie chronique8 caractérisée par une résistance à l’insuline et un dysfonctionnement des cellules bêta du pancréas, entraînant ainsi l’augmentation du taux de glucose dans le sang9. Au fil du temps, cette hyperglycémie soutenue contribue à la progression de la maladie10. Des besoins importants en matière de traitement restent à combler, car les traitements hypoglycémiants offerts actuellement ne réussissent pas à équilibrer adéquatement la glycémie chez de nombreux patients11.

La principale cause de décès et de complications chez les patients atteints de diabète de type 2 est la maladie cardiovasculaire12. Jusqu’à 80 % des patients atteints de diabète de type 2 auront une maladie cardiovasculaire et risquent d’en mourir13.

 

À propos de l’Alliance AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb dans le domaine du diabète

Résolus à éliminer le fléau mondial que constitue le diabète en améliorant les soins personnalisés administrés aux patients, AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb travaillent en étroite collaboration afin de rechercher, de mettre au point et de commercialiser une gamme polyvalente d’options thérapeutiques innovantes pour lutter contre le diabète et les troubles du métabolisme qui visent à procurer des effets thérapeutiques qui vont au-delà de la maîtrise glycémique. Pour en savoir plus sur l’Alliance et notre engagement à satisfaire les besoins des professionnels de la santé et des personnes atteintes de diabète, visitez le site au www.astrazeneca.comou au www.bms.com.

 

À propos d’AstraZeneca

AstraZeneca est une société biopharmaceutique internationale axée sur l’innovation, dont la priorité est de découvrir, mettre au point et commercialiser des médicaments d’ordonnance en gastro-entérologie, cardiologie, neurosciences, pneumologie et inflammation, oncologie et infectiologie. AstraZeneca a des activités dans plus de 100 pays et ses médicaments innovateurs sont utilisés par des millions de patients dans le monde entier. Le siège social canadien d’AstraZeneca est situé à Mississauga, en Ontario. Pour de plus amples renseignements, visitez le site Web de l’entreprise au www.astrazeneca.com.

 

À propos de Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb Canada est une filiale indirecte détenue en propriété exclusive de Bristol-Myers Squibb Company, une société d’envergure mondiale spécialisée dans les produits pharmaceutiques et les produits de santé connexes, et dont la mission est de découvrir, développer et mettre à disposition des médicaments innovants pour aider les patients à vaincre des maladies graves. Pour de plus amples renseignements, visitez le site Web de l’entreprise au www.bmscanada.ca.

 

Personnes-ressources :

Monica Flores, gestionnaire principale, Communications d’entreprise et d’affaires,Bristol-Myers Squibb Canada, (514) 333-3845, [email protected]

 

Kerry Buck, chef, Communcations de l’entreprise, AstraZeneca Canada Inc., (905) 803-4823, [email protected]

[email protected]____________

1. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684
2. SAVOR Primary Results Supplemental Appendix. Mise à jour du 6 août 2013.
3. Mosenzon O, et al. Baseline characteristics of patient population in the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2013; 29(5):417.
4. Scirica BM, et al. The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 Study. Am Heart J. 2001; 162(5):818-825e6.

5. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas Update 2012. Disponible à l’adresse : http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012. Consulté le 1er août 2013.
6. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Factsheet 2011. Disponible à l’adresse : http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf. Consulté le 1er août 2013.
7. “Diabetes Facts,” Association canadienne du diabète, consulté le 23 août 2013, http://www.diabetes.ca/diabetes-and-you/what/facts/.

8. Organisation mondiale de la Santé. Centre des médias – Diabète. 2011. Disponible à l’adresse : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/fr/. Consulté le 1er août 2013.
9. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia. 2003;46:3-19.

10. Kahn SE. Clinical review 135: The importance of β-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4047-4058.

11. Cheung B, Lond, Edin et al. Diabetes Prevalence and Therapeutic Target Achievement in the United States, 1999-2006. American Journal of Medicine. 2009;122:443-453.

12. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; for VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2):129-139.

13. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation. 2007;115(1):114-126

14. Monographie d’Onglyza®. AstraZeneca Canada Inc./Bristol-Myers Squibb Canada; 30 avril 2013.

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